Его творческая жизнь с самых первых шагов в профессии связана с киностудией «Мосфильм»: еще будучи студентом ВГИКа, Шахназаров начал работать ассистентом режиссера, затем стал вторым режиссером, режиссером-постановщиком, позже он становится председателем правления киностудии «Курьер» «Мосфильма». С 1998 года Карен Георгиевич является президентом и генеральным директором «Мосфильма». В 1997 году ему было присвоено звание заслуженного деятеля искусств России.
Среди самых известных режиссерских работ Шахназарова – фильмы «Мы из джаза», «Зимний вечер в Гаграх», «Курьер», «Цареубийца», «Американская дочь», «Яды, или Всемирная история отравления». Ко многим картинам Карен Шахназаров написал сценарии.